Sclerosi laterale amiotrofica (SLA): quali sono i primi sintomi e le cause?

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa la cui caratteristica principale è la perdita di cellule nervose. Fa parte di un gruppo più ampio di malattie note come malattie del motoneurone (MND).

Sclerosi laterale amiotrofica - SLA

Oltre alla SLA e alle sue diverse varianti, appartengono a questo gruppo le seguenti malattie:

• atrofie muscolari spinali (SMA)
• atrofia muscolare bulbospinale (BSMA)
• sindrome post-polio

Sono colpiti soprattutto i motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale e del tronco encefalico.

I motoneuroni sono grandi cellule nervose del midollo spinale che vengono raggiunte da una via nervosa proveniente dal cervello, in particolare dalla corteccia cerebrale. Il motoneurone è il punto in cui inizia la cosiddetta unità motoria.

L'unità motoria è costituita da un motoneurone e da una singola fibra muscolare che lo innerva.
Tra il nervo e il muscolo si crea un collegamento - una sinapsi.
Questa sinapsi è chiamata disco neuromuscolare.
Tutti questi componenti sono necessari per eseguire ogni movimento che compiamo.

Anche le cellule nervose (neuroni) della via corticospinale e i neuroni della via piramidale (entrambe le vie nervose sono responsabili del controllo del movimento - controllo motorio) sono interessati dalla degenerazione.

Solo i motoneuroni dell'orbicolare e degli sfinteri (responsabili della minzione e del rilascio delle feci) sono risparmiati.

La SLA non è una malattia comune.

Si verifica in circa 5 casi ogni 100.000 abitanti all'anno. È più comunemente diagnosticata negli uomini che nelle donne. Il picco di incidenza è in tarda età, nella sesta-settima decade. Tuttavia, non è raro che l'esordio sia molto più precoce. Il 5% dei pazienti con nuova diagnosi di SLA ha meno di 30 anni.

È interessante notare che...

La sclerosi laterale amiotrofica è la più comune malattia degenerativa dei motoneuroni.

È stata resa nota da alcune note celebrità, ultimamente Stephen Hawking, il più longevo malato di SLA, morto nel marzo 2018 all'età di 76 anni.

Tuttavia, la malattia è conosciuta anche con altri nomi, come il morbo di Lou Gehrig.

Lou Gehrig giocò a baseball per la grande squadra dei New York Yankees dal 1923. Si ritirò all'età di 36 anni a causa dei problemi di salute legati alla SLA. Due anni dopo, la malattia gli tolse la vita.

Quasi 100 anni prima che Gehrig calpestasse un campo da baseball, tuttavia, la malattia fu descritta per la prima volta dal neurologo e anatomista francese Jean-Martin Charcot.

Per questo motivo, in alcuni testi, soprattutto europei, la SLA viene chiamata malattia di Charcot.

Questo medico francese è stato giustamente definito il "padre della neurologia moderna".

Ha descritto un gran numero di malattie neurologiche, tra cui la sclerosi multipla, il morbo di Parkinson e i suoi lavori sull'ipnosi e l'isteria. Più di 15 malattie neurologiche sono associate al suo nome.

La SLA si divide in due forme fondamentali, sporadica e familiare. La forma sporadica è molto più comune e rappresenta il 90-95% di tutte le forme di SLA diagnosticate.

La forma familiare si manifesta in media 10 anni prima rispetto alla forma sporadica e, al momento della manifestazione, più della metà dei motoneuroni è già stata persa.

In entrambi i casi, i geni svolgono un ruolo significativo.

Finora sono stati descritti circa 20 geni con numerose mutazioni genetiche responsabili dell'insorgenza della SLA.

Le mutazioni più importanti riguardano tre geni: SOD1, TDP-43 e FUS.

Una caratteristica comune ad altre malattie neurodegenerative è l'accumulo di particelle proteiche nei neuroni e nella glia cerebrale (cellule che nutrono e proteggono le cellule nervose del cervello e sono coinvolte nella trasmissione e nella ricaptazione dei neurotrasmettitori).

Poiché i motoneuroni sono le cellule più grandi del sistema nervoso, hanno il fabbisogno proteico più elevato e il loro relativo eccesso porta a una degenerazione più rapida.

Ad esempio, una mutazione nel gene SOD1 causa la formazione di una proteina non funzionale, che si accumula all'interno della cellula. Questo eccesso di particelle nella cellula ne limita i normali processi vitali e le funzioni e la rende incapace di combattere lo stress ossidativo, accelerandone la prematura scomparsa.

Un'altra causa della SLA è la sostanza glutammato e la sua tossicità per le cellule nervose.

Il glutammato è la principale molecola coinvolta nel trasferimento di ioni potassio tra il sangue e il tessuto cerebrale; attraverso questo processo, svolge un ruolo importante nella trasmissione delle eccitazioni nervose tra le cellule, diffondendo così le informazioni in tutto il sistema nervoso.

Attraverso queste molecole (chiamate neurotrasmettitori), il cervello può "dire" alla mano di alzarsi.

Quando c'è un malfunzionamento nel metabolismo, nel trasporto o nell'immagazzinamento del glutammato, questo si accumula intorno alle cellule. A livelli così elevati, il glutammato ha un effetto tossico sui neuroni.

L'effetto tossico consiste nell'attivazione prolungata dei suoi recettori sulla cellula nervosa, che entra in uno stato di depolarizzazione in cui continua a rilasciare calcio al suo interno. Anche le alte concentrazioni di calcio nella cellula sono tossiche.

Oltre ad altri difetti nelle funzioni vitali delle cellule, si accumulano radicali liberi e si verifica la morte cellulare.

Altre cause includono

• anomalie strutturali nei mitocondri (gli organelli attraverso i quali la cellula respira)
• disfunzione dei neurofilamenti (i mattoni dei nervi)
• disturbi nella funzione delle pompe ioniche (in particolare lo scambiatore sodio-potassio)
• alterazione del trasporto tra i nervi, in particolare attraverso i suoi lunghi processi - gli assoni
• azione di citochine pro-infiammatorie e di altri fattori.

Anche i fattori ambientali possono svolgere un ruolo importante nell'avvio della morte neuronale, ma non sono ancora stati chiaramente identificati fattori di rischio.

Gli studi su larga scala finora noti non hanno confermato l'influenza di tossine esterne, traumi cranici ripetuti, stress fisico eccessivo o fumo sullo sviluppo della SLA.

La malattia si manifesta principalmente con una progressiva debolezza muscolare con sviluppo di paresi.

La paresi (paralisi) può essere di duplice natura: paresi flaccida o paresi spastica.

La distinzione viene fatta a seconda che la paresi sia causata da un danno nel sistema nervoso centrale (cioè nel cervello o nel midollo spinale), o che il danno sia nella periferia (nel nervo che va dal midollo spinale al muscolo).

Se il disturbo è presente nel sistema nervoso centrale, si verifica una paralisi centrale, detta paresi spastica, caratterizzata da rigidità muscolare, atrofia muscolare, elevati riflessi tendineo-muscolari e fenomeni piramidali irritativi positivi.

Quando è colpito un nervo periferico, sono presenti anche debolezza e atrofia muscolare, ma l'arto è flaccido (come uno straccio). I riflessi sono indistinguibili e sono visibili numerose e sottili contrazioni muscolari (fascicolazioni).

Nella SLA si verifica una paresi (paralisi) mista, in quanto il coinvolgimento è più spesso nei motoneuroni centrali e periferici.

Anche gli spasmi muscolari dolorosi (chiamati crampi) sono un sintomo comune, che colpisce soprattutto i muscoli degli arti.

Si differenziano dai normali crampi di una persona sana per la loro localizzazione: è comune per le persone sane avere crampi nei polpacci dopo uno sforzo, ad esempio.

I crampi della SLA sono localizzati in sedi atipiche, come le cosce, l'addome, il collo e la lingua.

La debolezza muscolare in sé può precedere i crampi di diversi anni.

Alcuni pazienti presentano i sintomi della cosiddetta sindrome bulbare, caratterizzata da disturbi del linguaggio (disartria), paralisi delle arcate palatali, che si riducono e la voce diventa nasale (nasolalia), debolezza dei muscoli della masticazione, atrofia della lingua e fascicolazioni sulla lingua.

In seguito, si sviluppa la cosiddetta scialorrea, ovvero la trasudazione di saliva dovuta all'incapacità di deglutire. Con queste difficoltà, è difficile assumere cibo. Pertanto, i pazienti sviluppano malnutrizione e denutrizione. Con il suo sviluppo, la prognosi del paziente peggiora.

I soggetti affetti da sindrome bulbare pura sopravvivono in media 3-4 anni.

Una piccola percentuale di casi di SLA si manifesta inizialmente con debolezza respiratoria.

Si sviluppano ipoventilazione e ipercapnia (elevata concentrazione di_CO2 nel sangue), inizialmente soprattutto durante il sonno. I pazienti si svegliano con mal di testa, soffrono di stanchezza e nervosismo durante il giorno.

Nella fase finale si verifica un'insufficienza respiratoria, a causa della quale i pazienti affetti da SLA muoiono.

Anche il deterioramento cognitivo e i problemi psicologici o emotivi fanno parte del ricco quadro clinico.

Si tratta principalmente di problemi di accompagnamento:

• demenza frontotemporale
• depressione
• instabilità emotiva
• stanchezza
• disturbi del sonno
• costipazione
• dolore cronico

Oggi la visione della SLA è progredita: si parla più di una sindrome, che può manifestarsi con una varietà di sintomi.

Esistono 8 fenotipi noti in cui si manifesta la SLA:

1. Fenotipo spinale

L'esordio della malattia si manifesta principalmente con la debolezza muscolare degli arti. Complessivamente, ne soffre fino al 70% dei pazienti.

2. Fenotipo bulbare

Si manifesta con disturbi della deglutizione e del linguaggio, atrofia della lingua, fascicolazioni della lingua (contrazioni muscolari). I sintomi agli arti compaiono più tardi.

3. Atrofia muscolare progressiva

La lesione è isolata al motoneurone inferiore, cioè al disco neuromuscolare.

4. Sclerosi laterale primaria

Si tratta di un coinvolgimento puro del motoneurone superiore del midollo spinale. È un tipo raro.

5. Forma pseudopolineuritica

L'interessamento riguarda solo i muscoli della punta delle dita.

6. Forma emiplegica

Si manifesta con una paralisi centrale degli arti di un solo lato del corpo. È assente la compromissione della motricità facciale.

7. Diplegia amiotrofica brachiale

È presente una paralisi mista degli arti superiori e una discreta compromissione motoria degli arti inferiori.

8. Atrofia muscolare monomelica (sindrome delle gambe flosce)

È presente una compromissione motoria in un solo arto e solo nel motoneurone inferiore.

È caratterizzata da debolezza muscolare, atrofia della gamba, soprattutto del piede e delle dita. Colpisce pazienti di età compresa tra i 15 e i 25 anni. Tuttavia, dopo la manifestazione dei sintomi, non si sviluppa ulteriormente e rimane stazionaria, senza progredire ad altri gruppi muscolari.

La diagnosi di SLA si basa principalmente sul decorso clinico caratteristico. Altre indagini sono solo accessorie e servono piuttosto a escludere altre cause dei sintomi.

Pertanto, la SLA viene diagnosticata in un modo specifico chiamato "per exclusionem" (escludendo tutte le altre possibili malattie).

I criteri diagnostici si dividono in criteri positivi (quelli che devono essere presenti nei reperti clinici) e criteri negativi (quelli che devono essere assenti per fare diagnosi di SLA).

1. Criteri diagnostici positivi: coinvolgimento dei motoneuroni periferici, coinvolgimento dei motoneuroni centrali e progressione di questo coinvolgimento nel tempo.
2. Criteri diagnostici negativi: assenza di sintomi di altre malattie neurologiche, assenza di disturbi sfinterici, assenza di coinvolgimento dei nervi e dei muscoli periferici, assenza di deficit cognitivi significativi ma solo discreti.

L'esame fondamentale per la diagnosi di SLA è l'elettromiografia (EMG).

Il principio di questo esame è quello di ricercare alcune alterazioni elettriche patologiche che si verificano nei muscoli e nelle fibre nervose.

Questi cambiamenti possono essere rilevati con elettrodi ad ago inseriti appena sotto la superficie della pelle, ma è anche possibile rilevarli con elettrodi di superficie incollati direttamente sulla superficie cutanea.

Irritando le fibre o le radici nervose interessate con impulsi elettrici, si ottiene una risposta che si può osservare sulla superficie del muscolo o del nervo. In questo modo si può conoscere la conduttività del nervo in esame.

L'irritazione può essere associata a dolore o fastidio.

Le informazioni provenienti da questi elettrodi di superficie o dall'ago dell'elettrodo vengono elaborate nel computer.

Sotto forma di curve caratteristiche, l'immagine viene trasferita sul monitor di un computer. Questa registrazione grafica dei cambiamenti elettrici nel muscolo è chiamata elettromiogramma.

Per la diagnosi di SLA si utilizzano i criteri diagnostici di El Escorial, più volte aggiornati, che attualmente considerano il decorso clinico equivalente al quadro di anomalie elettromiografiche causate dal coinvolgimento dei motoneuroni periferici.

Secondo questi criteri, viene valutata la funzione di 4 aree:

1. tronco encefalico (muscoli della lingua, muscolo massetere).
2. midollo spinale toracico (muscoli vicini alla colonna vertebrale e muscoli addominali)
3. regione cervicale
4. regione lombosacrale

Si può parlare di SLA certa se i reperti clinici e patologici sull'EMG sono presenti in almeno tre di queste aree.

La SLA probabile è una diagnosi con riscontri clinici e patologici all'EMG in due di queste aree e con almeno qualche evidenza di coinvolgimento dei motoneuroni inferiori.

Nella regione del tronco e del midollo spinale toracico, invece, è sufficiente che i reperti anomali siano presenti in un solo muscolo.

Il metodo EMG è in grado di rilevare la neuropatia assonale motoria e le fascicolazioni (contrazioni muscolari) causate dalla perdita di innervazione muscolare. Questo risultato può essere positivo anche diversi anni prima dell'insorgenza del quadro clinico caratteristico della SLA, cioè la paralisi.

Tuttavia, le fascicolazioni da sole non indicano la presenza di SLA.

Esse possono presentarsi occasionalmente anche in persone completamente sane o in altre malattie neurologiche; tipicamente si verificano nelle radicolopatie croniche, che insorgono, ad esempio, nelle ernie discali.

In questo caso, la diagnostica per immagini viene utilizzata solo per escludere altre patologie che causano i sintomi.

La risonanza magnetica mostra alcune alterazioni, ma non sono specifiche della SLA e quindi non hanno alcun peso nella diagnosi.

Per quanto riguarda l'esecuzione di una puntura lombare e il successivo esame del liquor, oggi anche la strumentazione EMG ha perso importanza.

Sono ancora in corso ricerche su possibili biomarcatori presenti nel liquor di pazienti affetti da SLA diversi anni prima della presentazione clinica. L'indagine sull'aumento della presenza di neurofilamenti nel liquor sembra promettente.

Diagnosi differenziale

La SLA è una diagnosi che viene confermata escludendo altre malattie, che più comunemente sono:

• Mielopatia del midollo spinale cervicale in caso di ernia discale.

Sono presenti dolore alla colonna vertebrale cervicale, alterazione della sensibilità, dolore radicolare che si irradia all'arto superiore. La risonanza magnetica o la TAC del midollo spinale cervicale confermeranno la diagnosi.

• Neuropatia motoria multifocale

Progredisce molto lentamente e, a differenza della SLA, colpisce solo il motoneurone periferico.

• Malattia di Kennedy (atrofia muscolare spinobulbare)

È una malattia genetica ereditaria legata al cromosoma X. Ciò significa che la malattia è trasmessa dalle femmine e che solo i maschi ne sono affetti. È presente una debolezza muscolare progressiva e un'atrofia muscolare con fascicolazioni agli arti e alla lingua, ma è assente il coinvolgimento del motoneurone centrale. Anche la ginecomastia è una caratteristica visibile.

• Malattie muscolari

Malattie a lenta progressione, come la polimiosite o la miosite, che si distinguono mediante EMG o biopsia muscolare.

• Forme secondarie di SLA nella cosiddetta sindrome paraneoplastica

Alcune malattie oncologiche possono causare vari sintomi e malattie neurologiche come sintomi di accompagnamento. Tale sindrome è chiamata paraneoplastica. Si tratta di malattie rare. Più spesso, la SLA classica si manifesta contemporaneamente alla malattia oncologica del paziente.

La SLA è caratterizzata da un esordio strisciante e localizzato.

Inizialmente, i pazienti manifestano problemi aspecifici di motricità fine, come goffaggine nell'abbottonare, cucire, aprire le porte, scrivere, ecc.

Negli arti inferiori, il primo sintomo può essere un "piede caduto" o un "tip tap" (paresi del piede). Raramente si pensa che la SLA sia la causa di questi sintomi. Si prendono in considerazione malattie neurologiche più comuni che causano paresi periferiche, come le radicolopatie o le sindromi dell'istmo.

Con il tempo si sviluppano debolezza e atrofia muscolare, accompagnate da fascicolazioni. L'intero decorso è accompagnato da un peggioramento della fatica e da una riduzione dell'attività fisica.

I pazienti perdono gradualmente la capacità di badare a se stessi, necessitando di aiuto per le attività della vita quotidiana, l'alimentazione, la deambulazione e, in seguito, la sedia a rotelle.

Nello stadio terminale, il rischio maggiore è l'insufficienza respiratoria progressiva: il paziente è altamente suscettibile alle infezioni respiratorie, per le quali muore rapidamente.

Il tempo di sopravvivenza dalla diagnosi è di circa 2 anni e mezzo in circa la metà dei casi.
Circa il 20% dei pazienti sopravvive per 5-10 anni.

I fattori prognostici negativi, che comportano un significativo accorciamento della vita, includono

• età avanzata alla diagnosi di SLA
• coinvolgimento precoce dei muscoli respiratori
• insorgenza nella regione bulbare