Che cos'è la malattia di Pompe, quali sono i sintomi, le cause e la diagnosi?

La malattia di Pompe è una patologia che colpisce i muscoli di tutto il corpo. La causa è un enzima mancante che ha perso la sua attività a causa di una mutazione genetica.

Di conseguenza, grandi quantità di glicogeno si accumulano nelle cellule, causando danni e la graduale perdita di massa muscolare.

La malattia diventa pericolosa per la vita se vengono colpiti i muscoli respiratori e il cuore.

In letteratura, questa malattia può essere indicata con molti altri nomi sinonimi, come deficit di maltasi acida (AMD), glicogenosi di tipo II (GSD), glicogenosi di tipo II o deficit di alfa-glucosidasi acida.

Una svolta nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Pompe si è avuta all'inizio del XXI secolo con l'introduzione del test di screening delle gocce di sangue secco e della terapia enzimatica sostitutiva.

La malattia si manifesta con debolezza muscolare che, se non trattata, progredisce e riduce l'aspettativa di vita del paziente.

La malattia fu descritta per la prima volta nel 1932 dall'olandese Johannes C. Pompe, che esaminò al microscopio i muscoli di neonati morti per una malattia sconosciuta entro 7 mesi dalla nascita, la cui caratteristica comune era l'ingrossamento del cuore.

Notò che nei muscoli di questi bambini si trovavano piccoli noduli di glicogeno polisaccaridico.

Solo diversi anni dopo fu scoperta la causa del deposito di glicogeno nei muscoli, ovvero la carenza di un determinato enzima.

Oltre a essere un patologo, Pompe fu anche un combattente e un oppositore del fascismo. Durante la Seconda Guerra Mondiale fu giustiziato come monito per gli altri oppositori del regime. All'epoca aveva solo 44 anni.

La malattia è stata chiamata malattia di Pompe in suo onore.

L'incidenza mondiale della malattia è insolita, con circa 1 persona su 40.000. Tuttavia, la diffusione geografica della malattia non è uniforme e vi sono alcune differenze etniche.

Nella popolazione afroamericana, la prevalenza è leggermente superiore, circa 1 su 14.000.

In realtà, i numeri potrebbero essere più alti: molte persone hanno la malattia ma non sono ancora state diagnosticate correttamente o non ne sono consapevoli.

Nel 2004 è stato creato un registro globale della malattia di Pompe, con oltre 1.200 pazienti registrati in 29 Paesi.

La malattia di Pompe è una malattia genetica causata da una mutazione nel gene di un enzima chiamato alfa-glucosidasi o sinonimo di maltasi acida, che interferisce con il metabolismo dei carboidrati.

Il glicogeno è un polisaccaride che si trova come riserva di energia nel fegato e nei muscoli. La sua forma microscopica è ramificata e possiamo pensare che sia come una spazzola per pulire le bottiglie.

Queste fibre ramificate sono composte da molecole di glucosio, che sono la principale fonte di energia dell'organismo. Quando il corpo ha bisogno di rifornirsi rapidamente di energia, "morde" dal glicogeno.

Per scindere il glicogeno in glucosio, l'organismo ha creato l'enzima alfa-glucosidasi (GAA).

Se questo enzima ha un'attività ridotta o è del tutto assente, il glicogeno non può essere utilizzato. Il glicogeno non utilizzato si accumula nel fegato, nel cuore e nei muscoli scheletrici, causando una malattia muscolare - la miopatia - che è la caratteristica principale della malattia di Pompe.

Il glicogeno che le cellule non possono utilizzare viene immagazzinato in organelli specifici chiamati lisosomi. L'accumulo di glicogeno innesca un processo cellulare chiamato autofagia, in cui la cellula "mangia" se stessa.

L'accumulo di lisosomi in una cellula muscolare la danneggia anche meccanicamente, interrompendo l'apparato contrattile delle fibre muscolari.

I muscoli respiratori sono i più colpiti, ma non ne conosciamo ancora il motivo.

Oltre al deperimento muscolare, questa malattia comporta anche danni ai nervi.

Il glicogeno si accumula nelle cellule di Schwann, che formano la guaina protettiva del nervo, e nei plessi nervosi mienterici, responsabili dell'innervazione parasimpatica del tratto digestivo, che assicura l'espulsione del contenuto intestinale e la secrezione di enzimi, acidi e ormoni.

Nel sistema nervoso centrale, il glicogeno si accumula nel midollo spinale, nel tronco cerebrale e nelle cellule gliali, ma l'eccesso di glicogeno accumulato nei nervi periferici e nel sistema nervoso centrale non causa sintomi clinici.

La malattia ha un'ereditarietà di tipo autosomico recessivo, il che significa che i genitori non devono essere necessariamente malati, ma possono essere solo portatori della mutazione genetica e la malattia si manifesterà nella loro prole.

Ogni individuo ha un patrimonio genetico di 46 cromosomi, metà dei quali sono ereditati dalla madre e metà dal padre.

Se entrambi i genitori sono portatori della mutazione (esteriormente sani), il figlio ha un rischio del 25% di sviluppare la malattia di Pompe clinicamente, un rischio del 50% di essere solo portatore del tratto recessivo e una probabilità del 25% di essere completamente sano.

I sintomi della malattia di Pompe variano da un decorso molto grave, rapidamente progressivo e fatale nei neonati e nei bambini, a manifestazioni tardive in età adulta con progressione lenta.

Esistono tre forme di malattia di Pompe, suddivise in base all'età di insorgenza dei sintomi: le forme infantili, giovanili e adulte.

Il fatto che la malattia si manifesti subito dopo la nascita o solo in età adulta dipende dall'attività dell'enzima GAA.

Nei neonati con sintomi di malattia di Pompe, l'attività è quasi nulla. Nella forma giovanile, l'attività del GAA varia tra l'1% e il 10%. I pazienti con la forma adulta hanno un'attività enzimatica conservata del 5-30%.

I pazienti con la forma adulta della malattia di Pompe sono la maggioranza, circa il 70%.

Forma infantile

È la forma della malattia con il quadro clinico più grave e più rapidamente progressivo. Il bambino presenta i sintomi fin dalla nascita.

Il bambino è come una bambola di pezza, con ipotonia e debolezza muscolare. È presente un cuore estremamente ingrossato (cardiomegalia), che causa gravi aritmie e insufficienza cardiaca.

Nel bambino si può riscontrare un ingrossamento del fegato (epatomegalia).

I bambini muoiono a circa 1 anno di età per insufficienza respiratoria e cardiaca.

Forma giovanile

Questo tipo di malattia si manifesta dall'età di 1 a 18 anni. Tra i primi sintomi vi può essere un ritardo nello sviluppo motorio del bambino, ad esempio un ritardo nell'iniziare a camminare.

In seguito, il bambino è goffo, odia lo sforzo fisico e non vuole giocare, correre o fare esercizio fisico come i suoi coetanei.

In seguito si nota un'ipotrofia dei muscoli scheletrici, soprattutto degli arti superiori e del tronco.

Anche i muscoli respiratori sono colpiti, causando un'insufficienza respiratoria che in alcuni pazienti può essere un segno precoce della malattia: il bambino o l'adolescente ansima pesantemente già durante un'attività fisica leggera, quando parla o addirittura mangia.

Il decorso è abbastanza progressivo: i bambini che si ammalano intorno a 1 anno di età muoiono di insufficienza respiratoria entro i 6 anni. Se la malattia si sviluppa più tardi, nei bambini più grandi o nell'adolescenza, sopravvivono fino alla giovane età adulta, fino a circa 25 anni.

La forma adulta

I primi sintomi della malattia compaiono nella 3°-4° decade di vita. Nel corso della vita possono comparire sintomi lievi, come una scarsa tolleranza a salire le scale e le colline e l'incapacità di gestire periodi più lunghi di cammino, corsa di resistenza e altre attività.

La maggior parte delle persone con questi sintomi non si rivolge al medico.

In seguito, si notano cambiamenti fisici come scapole sporgenti, scoliosi, arti emaciati a causa dei muscoli atrofizzati, camminata a papera, spina dorsale sacrale ingobbita, difficoltà ad alzarsi dalla posizione seduta e altro ancora.

La metà dei pazienti si rivolge al medico solo quando ha difficoltà a respirare: all'inizio i pazienti boccheggiano solo durante le attività leggere, poi anche a riposo.

In questa forma, il coinvolgimento del cuore è lieve o assente.

Le difficoltà più comuni dei pazienti con malattia di Pompe:

• incapacità di salire le scale e le colline
• debolezza quando ci si alza da una sedia
• andatura instabile, chiamata anche andatura a papera o miopica
• inciampo durante la deambulazione e cadute frequenti
• debolezza nel sollevare le braccia sopra la testa, incapacità di tenere le mani quando si pettinano e si lavano i capelli
• problemi durante la corsa
• dolori e crampi muscolari
• scapole sporgenti
• scoliosi della colonna vertebrale
• respiro corto e rapido durante l'attività fisica e l'esercizio fisico
• difficoltà di respirazione durante il sonno, apnea notturna
• infezioni ricorrenti delle vie respiratorie superiori
• risveglio con mal di testa
• notevole stanchezza diurna
• debolezza dei muscoli masticatori durante la masticazione, difficoltà a deglutire il cibo
• lingua impacciata
• eloquio confuso
• reflusso gastroesofageo

Quadro clinico

Nella diagnosi della malattia di Pompe è determinante il quadro clinico caratteristico della malattia. Nei neonati i sintomi sono immediatamente evidenti: debolezza muscolare generalizzata e basso tono muscolare sono i sintomi principali che richiamano l'attenzione sulla malattia.

Nelle forme giovanili e adulte, i sintomi possono non essere espressi in modo evidente, ma manifestarsi gradualmente.

È importante pensare in modo differenziato a livello diagnostico ad altre cause di debolezza muscolare, ad esempio varie forme di distrofie muscolari, miositi, miopatie metaboliche, ecc.

Analisi biochimica del sangue

Nei campioni di sangue si riscontrano livelli estremamente elevati di creatina chinasi (CK), un enzima presente nel citoplasma delle cellule, in particolare nel muscolo scheletrico, nel cuore e nel cervello.

Livelli elevati si trovano nel sangue quando le cellule muscolari sono danneggiate, quando il miocardio è danneggiato, ad esempio dopo un infarto, o quando la barriera emato-encefalica è danneggiata.

I suoi valori possono essere elevati anche in seguito a uno sforzo muscolare estremo, a iniezioni intramuscolari, a traumi, a malattie renali e ad altre patologie muscolari come le distrofie muscolari.

Esame elettromiografico

L'elettromiografia (EMG) è un esame neurologico ausiliario che fornisce informazioni sull'attività elettrica dei muscoli. Oltre a diagnosticare le malattie muscolari, viene utilizzata anche per indagare molte malattie neurologiche.

In questo esame, un ago viene inserito nel muscolo e utilizzato come elettrodo. Un debole impulso elettrico viene inviato alla parte del muscolo in esame, irritando la fibra nervosa adiacente, che si manifesta come un tic muscolare.

Il risultato viene visualizzato sul monitor sotto forma di curve.

Nella malattia di Pompe si osservano diverse patologie non specifiche delle curve EMG. Il risultato deve sempre essere correlato con altre indagini.

Biopsia muscolare

La biopsia muscolare, cioè la rimozione chirurgica di un pezzo di muscolo e il suo esame istopatologico al microscopio, è essenziale per la diagnosi della malattia di Pompe.

Tuttavia, non tutti i muscoli sono ugualmente danneggiati, pertanto è possibile un risultato falso negativo se il campione viene prelevato da un muscolo non danneggiato dall'accumulo di glicogeno.

Prova dell'attività enzimatica

Un test molto specifico per dimostrare la diagnosi di malattia di Pompe è la dimostrazione di un'attività ridotta o assente dell'enzima alfa-glucosidasi.

Vengono esaminati i tessuti che contengono lisosomi - organelli cellulari in cui si è accumulato il glicogeno - e il materiale adatto è il sangue contenente linfociti, la pelle o le fibre muscolari ottenute mediante biopsia.

Un metodo relativamente moderno è la determinazione dell'attività dell'enzima alfa-glucosidasi da una goccia di sangue secco. Questo test è stato inventato nel 2001. La sua semplicità lo rende adatto allo screening, cioè alla ricerca attiva di pazienti con la malattia di Pompe.

In caso di positività, la diagnosi deve essere confermata dall'esame dell'enzima GAA da linfociti, fibroblasti, muscoli o da test genetici.

Test genetico

Si tratta di un'analisi del DNA che rileva la presenza di una mutazione nel gene dell'alfa-glucosidasi. Attualmente sono note circa 300 mutazioni genetiche che possono interessare questo gene e causare un deficit di GAA.

Il decorso della malattia di Pompe dipende da diversi fattori:

• la forma della malattia
• l'attività dell'enzima GAA
• l'età di comparsa dei primi sintomi
• dalla corretta diagnosi e dal trattamento appropriato

La forma più grave è quella infantile, caratterizzata da un'attività quasi nulla dell'enzima alfa-glucosidasi.

Solo il 20% dei bambini affetti dalla malattia di Pompe vive più di un anno e muore per insufficienza respiratoria o insufficienza cardiaca.

Nelle forme giovanili e adulte è presente almeno un'attività GAA, quindi il decorso può non essere così rapidamente progressivo come nella forma infantile.

Il rischio maggiore che accorcia la vita dei pazienti affetti da questa malattia è il coinvolgimento dei muscoli respiratori: in media, i pazienti devono essere sottoposti a ventilazione polmonare artificiale tra i 30 e i 50 anni.

Studi osservazionali hanno dimostrato che tra i primi sintomi e l'introduzione della ventilazione passano in media 15 anni.

La progressione della malattia è quindi variabile: la maggior parte dei pazienti diventa gradualmente costretta su una sedia a rotelle e necessita dell'assistenza di un'altra persona durante la giornata.

L'insufficienza respiratoria è la causa più comune di morte.