Cos'è la fibrosi cistica e quali sono i suoi sintomi? Cause e diagnosi

La fibrosi cistica (FC) è una malattia ereditaria che colpisce diversi organi del corpo umano. È riconoscibile alla nascita, ma alcune forme possono essere diagnosticate solo in età adulta.

La parte più grave della fibrosi cistica è rappresentata dai danni ai polmoni e al fegato, che in ultima analisi sono la causa della riduzione della vita dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Il trattamento è complesso e affronta i sintomi in tutti gli organi. Al fallimento del trattamento conservativo segue il trapianto di organi, spesso necessario in giovane età.

La fibrosi cistica è una malattia conosciuta fin dal Medioevo, il cui sintomo principale è la produzione di muco, per cui le è stato dato il nome più antico di mucoviscidosi.

La prima descrizione medica della malattia è stata fatta nel 1936 dal dottor Fanconi, un pediatra che lavorava in Svizzera, al quale si sono aggiunti nel tempo altri medici e scienziati che hanno aggiunto importanti scoperte alla diagnosi.

Una delle scoperte più importanti in relazione a questa malattia è stata la localizzazione del gene la cui mutazione causa la fibrosi cistica e i suoi sintomi.

Questa scoperta è stata fatta dai biologi molecolari Robert Williamson e L. C. Tsui, che hanno localizzato il gene nel 1985 e hanno isolato con successo il gene e il suo prodotto nel 1989.

Il gene della fibrosi cistica si trova sul cromosoma 7. Il suo prodotto è il regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).

Si tratta di un canale del cloruro che si trova nelle membrane di ogni singola cellula del corpo umano e che fa passare gli ioni cloruro verso l'esterno o verso l'interno della cellula. Le mutazioni di questo gene causano la disfunzione del canale del cloruro.

Un bambino su 2.500 nasce con una mutazione nel gene CFTR. Si tratta della malattia ereditaria più comune nella razza caucasica. In passato, la malattia era considerata fatale perché spesso i bambini non raggiungevano la pubertà.

Con i moderni trattamenti, la fibrosi cistica è considerata una malattia "che accorcia la vita".

Una persona affetta da fibrosi cistica può vivere fino a 45 anni.

Tuttavia, il trasporto della mutazione CFTR è molto più comune nella popolazione: circa una persona su 25 è portatrice della mutazione del canale del cloruro.

Paradossalmente, nel Medioevo queste persone erano favorite dall'"immunità" al colera mortale (l'agente causale del Vibrio cholerae).

Il colera causava una diarrea massiccia con perdita massiccia di sali e acqua dall'organismo, e le persone morivano principalmente per disidratazione e alterazione dell'ambiente interno.

Tuttavia, la tossina del colera non poteva legarsi al canale CFTR mutato, per cui le persone con questa mutazione non sviluppavano diarrea con perdita di cloruro e acqua.

La causa principale della fibrosi cistica è una mutazione nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), che si trova sul braccio lungo del cromosoma 7.

In pratica, ciò significa che entrambi i genitori sono portatori della mutazione, chiamati eterozigoti asintomatici (Aa).

Se il figlio eredita l'allele recessivo (a) da ciascun genitore, svilupperà la malattia (aa). Se entrambi i genitori sono portatori del gene mutato, la probabilità di avere un figlio malato è del 25%.

La malattia viene sempre ereditata orizzontalmente, cioè dai genitori alla prole, in due generazioni. Entrambi i sessi possono essere colpiti in egual misura. Nei matrimoni consanguinei, il rischio di mutazione aumenta.

Attualmente sono note circa 1500 mutazioni che possono danneggiare il gene della fibrosi cistica e disattivare il canale del cloruro.

La disfunzione del gene è definita come un'incapacità completa del gene di funzionare, un'incapacità di integrarsi nella membrana cellulare nel punto corretto o una produzione insufficiente del gene nell'organismo.

Oltre a spostare gli ioni cloruro all'interno e all'esterno della cellula, il canale del cloruro ha molte altre funzioni.

Regola altri canali di membrana per il movimento di altri ioni, acidifica gli organelli cellulari (in particolare l'apparato di Golgi, che è attivamente coinvolto nel trasporto di prodotti importanti), regola il trasporto di proteine dentro e fuori la cellula ed è responsabile della capacità antibatterica e battericida delle cellule attraverso la formazione di ossidi di azoto.

La disfunzione dei canali del cloruro provoca livelli elevati di ioni cloruro (Cl) e sodio (Na) nel sudore: il sudore dei bambini con fibrosi cistica è quindi salato (NaCl).

Vi è un aumento dell'assorbimento di sodio in altri importanti sistemi di organi come l'apparato respiratorio, l'apparato gastrointestinale (in particolare pancreas, cistifellea, fegato, intestino) e l'apparato riproduttivo.

Poiché anche il sodio viene assorbito nelle cellule a un ritmo maggiore con l'acqua, tutte le secrezioni prodotte dagli organi sono disidratate.

La disidratazione delle secrezioni provoca un muco denso e viscoso nelle vie respiratorie, un'alterata secrezione di enzimi pancreatici, un ispessimento della bile, un muco denso nell'intestino e nel tratto genitale e una diminuzione della produzione di sperma.

L'acidificazione compromessa (diminuzione del pH) dell'apparato di Golgi comporta una diminuzione della produzione di importanti composti chimici dello zolfo che hanno la funzione di "fluidificare" il muco.

Una seconda importante funzione dell'apparato di Golgi è l'attività delle sialotransferasi, la cui interruzione provoca la produzione di asialogicosidi, che successivamente formano un recettore per i batteri, principalmente del gruppo delle specie Pseudomonas.

Si tratta di ceppi di batteri resistenti a un'ampia gamma di antibiotici, il cui trattamento è difficile e lungo. La colonizzazione cronica da parte di questo patogeno è tipica dei pazienti con fibrosi cistica.

La fibrosi cistica è una malattia che comporta danni a più organi. La disfunzione dei canali del cloruro colpisce tutti gli organi con la loro progressiva perdita.

Sintomi del sistema respiratorio

Il muco addensato presente nelle vie aeree ostruisce soprattutto le parti più piccole dell'albero bronchiale. Viene impedito anche il movimento delle minuscole cilia, sottili proiezioni della membrana mucosa che liberano le vie aeree con il loro movimento ondulatorio.

Di conseguenza, le difese naturali della mucosa delle vie aeree sono ridotte. Inoltre, l'aria espirata contiene bassi livelli di azoto, che ha una funzione antimicrobica.

Questi processi patologici provocano i seguenti sintomi:

• infiammazione cronica delle vie aeree immuno-mediata
• bronchiectasie (dilatazione dei bronchioli con infiammazione)
• formazione di cisti con un bordo di tessuto fibroso (rigido e inflessibile)
• infiammazione cronica dei seni paranasali - pansinusite
• polipi nasali
• infezioni ripetute da batteri resistenti dei generi Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae e Burkholderia Cepacia, con conseguente sindrome da cepacia (infiammazione dei polmoni con formazione di ascessi e sviluppo di sepsi e insufficienza d'organo)
• micosi frequenti - infezioni delle vie respiratorie da parte di funghi
• insufficienza respiratoria (insufficienza polmonare) che porta a morte prematura
• dita rigide - causate dall'apertura delle connessioni vascolari durante l'ipossia prolungata (insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti).

Sintomi dell'apparato digerente

Nell'intestino è presente un muco ispessito che impedisce il movimento dei villi intestinali e ostacola il passaggio intestinale. Si verifica un blocco intestinale.

Questo sintomo può essere presente in un bambino già in utero. Il meconio (simile alle feci fetali) si accumula nell'intestino e il bambino non è in grado di espellere le prime feci dopo la nascita. Si sviluppa un'ostruzione intestinale chiamata ileo da meconio.

In età adulta si parla di sindrome da ostruzione intestinale distale (DIOS), causata da un'insufficiente assunzione di liquidi o dall'assunzione di cibi appiccicosi come il mais cotto.

Il pancreas è una ghiandola che secerne succhi pancreatici liquidi contenenti enzimi digestivi. Quando questi succhi diventano densi e drenano, i dotti della ghiandola si ostruiscono.

Tuttavia, il pancreas non smette di produrre questi succhi, che si accumulano all'interno dell'organo e formano cisti, racchiuse in un tessuto fibrotico duro.

La pressione della secrezione accumulata e delle numerose cisti degrada il tessuto pancreatico, che perde gradualmente la sua funzione di produrre enzimi.

Le cisti piene di succo scoppiano quando si riempiono eccessivamente e gli enzimi digestivi si riversano negli organi circostanti, digerendo, distruggendo e "rosicchiando" gli organi addominali circostanti.

Questa condizione è accompagnata da forti dolori nella parte superiore dell'addome, intorno all'ombelico e sotto la gabbia toracica sinistra. La condizione è chiamata pancreatite.

La pancreatite si ripete episodicamente. Il tessuto infiammato guarisce e forma una cicatrice fibrotica. Si sviluppa la fibrosi cistica del pancreas. Questo sintomo tipico può essere il primo e unico segno di fibrosi cistica.

Le ripetute infiammazioni del pancreas e la formazione della cicatrice fibrosa danneggiano anche le isole di Langerhans, che producono insulina. La ridotta secrezione di insulina nel sangue porta allo sviluppo del diabete mellito.

I dotti biliari contengono bile ispessita, difficile da espellere, con conseguente stasi della bile e formazione di calcoli biliari. L'infiammazione cronica porta alla necrosi (morte) delle cellule e alla formazione di tessuto fibrotico, con conseguente cirrosi epatica.

Le ridotte difese della mucosa del tratto digestivo portano alla proliferazione di batteri, soprattutto clostridi, che causano diarrea, accompagnata da disturbi pancreatici con un elevato contenuto di feci grasse.

Sintesi dei sintomi del tratto gastrointestinale:

• ostruzione intestinale
• pancreatite ricorrente
• diabete
• formazione di calcoli e infiammazione della cistifellea
• cirrosi epatica
• diarrea clostridiale
• prolasso del retto

Malnutrizione nei pazienti con FC

I pazienti affetti da fibrosi cistica, che causa difficoltà respiratorie, tosse cronica e infezioni ricorrenti, hanno un fabbisogno nutrizionale maggiore.

Lo scarso transito intestinale, l'alterato assorbimento dei nutrienti a causa del muco spesso che ricopre la mucosa intestinale, la disfunzione del pancreas e la riduzione degli enzimi digestivi, i calcoli biliari e l'alterata secrezione di bile nell'intestino causano un'alterata digestione e l'assorbimento di nutrienti importanti, soprattutto dei grassi.

Inoltre, la deglutizione del muco espettorato, i dolori addominali e la presenza di infiammazioni croniche nell'organismo riducono l'appetito. I pazienti affetti da FC soffrono quindi di malnutrizione e denutrizione e possono soffrire di gravi carenze vitaminiche, in particolare di quelle liposolubili, ovvero A, D, E e K.

Sintomi nel sistema riproduttivo

La maturazione sessuale e l'inizio della pubertà sono ritardate nei bambini affetti da FC, a causa dell'infiammazione cronica e della malnutrizione, soprattutto per la mancanza di grassi, essenziali per la maturazione sessuale e la produzione di ormoni sessuali.

La maggior parte degli uomini (98%) affetti da fibrosi cistica è sterile, a causa del restringimento o dell'"incollamento" delle pareti di entrambe le tube di Falloppio.

Le tube di Falloppio trasportano gli spermatozoi dai testicoli all'uretra, dove vengono espulsi durante l'eiaculazione. Gli spermatozoi non possono passare dal testicolo all'eiaculato, ma la funzione sessuale è completamente preservata.

L'infertilità femminile è meno comune. L'80% delle donne può concepire e persino partorire un neonato sano. Il concepimento è tuttavia più difficile a causa del muco denso presente sul collo dell'utero, che rende difficile il passaggio degli spermatozoi all'ovulo.

Anche la gravidanza stessa comporta dei rischi, peggiorando il decorso della malattia e aumentando il fabbisogno di ossigeno e di sostanze nutritive: è quindi necessario pianificare la gravidanza in anticipo, considerare la salute della paziente e monitorare attentamente l'intera gravidanza.

In caso di problemi con la gravidanza, si può ricorrere alla fecondazione in vitro nei centri di riproduzione assistita.

Ghiandole sudoripare e fibrosi cistica

Le persone affette da fibrosi cistica sudano come le persone sane e secernono la stessa quantità di sudore.

Tuttavia, l'alterato assorbimento dei sali fa sì che il NaCl non venga riassorbito nel condotto sudoriparo, per cui questi sali vengono successivamente espulsi sulla superficie cutanea a una velocità maggiore.

Questa caratteristica della "pelle salata" è stata considerata in passato un sintomo della FC. In realtà, l'1-2% dei pazienti ha una funzione normale del condotto sudoriparo.

Oltre ai sintomi tipici della malattia, esistono diversi esami che possono confermare la diagnosi di fibrosi cistica.

Un importante passo avanti nella diagnosi è stata l'introduzione dello screening neonatale del bambino intero per confermare la fibrosi cistica.

Si tratta dell'analisi della tripsina immunoreattiva da una goccia secca di sangue prelevata dal tallone del neonato. Nella fibrosi cistica, questo parametro è elevato nel sangue. Se positivo, il bambino viene sottoposto a un ulteriore test genetico per confermare la mutazione genetica del gene della fibrosi cistica.

Un altro test di laboratorio è la cosiddetta iontoforesi con pilocarpina, che determina il contenuto di cloruro nel sudore. Il livello normale di Cl è fino a 40 mmol/l. Una concentrazione superiore a 60 mmol/l conferma un disturbo del canale del cloruro.

Il test è considerato definitivo se almeno tre campioni sono positivi. Il test viene eseguito in centri specializzati.

Gli esami ematologici del sangue e i test dei fattori di emocoagulazione indicano un disturbo emorragico in caso di grave danno epatico.

L'analisi della perdita di grasso, che viene escreto nelle feci, mostrerà il grado di compromissione della funzione pancreatica.

In particolare, la funzione dei polmoni viene esaminata in dettaglio: tra gli esami importanti vi è la radiografia del torace, che mostrerà le alterazioni del parenchima polmonare.

Un altro esame funzionale dei polmoni è la spirometria. Il paziente espira in un tubo. In base alle misurazioni del flusso d'aria, il medico valuta la capacità funzionale dei polmoni e quindi l'entità del danno al tessuto polmonare.

L'esame microbiologico dell'espettorato, dei tamponi nasali o delle tonsille può evidenziare la presenza di agenti patogeni come Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae o Burkholderia cepacia, tipici batteri che colpiscono l'apparato respiratorio dei pazienti con FC.

L'esame di questi agenti patogeni richiede una lunga coltura (coltivazione dei batteri da un tampone) e un lungo trattamento.

Oltre alla radiografia dei polmoni e dell'addome, si ricorre anche all'ecografia (USG) del fegato, della cistifellea o del pancreas o alla scansione HRCT, che monitora l'estensione delle bronchiectasie e dell'enfisema polmonare.

Se esiste un'anamnesi familiare di fibrosi cistica, è possibile effettuare una consulenza genetica prima di una gravidanza programmata. Oggi è possibile anche la diagnosi prenatale, cioè il test genetico del bambino prima della nascita.

Le prime manifestazioni della FC compaiono più spesso nell'infanzia.

Tuttavia, negli ultimi decenni, il 30% dei pazienti con FC è stato diagnosticato in età adulta.

Si tratta di forme più lievi di FC che presentano sintomi relativi a un solo sistema d'organo, ad esempio l'infertilità. Quando si indaga sull'infertilità in età adulta, si può riscontrare una ridotta funzione dei canali del cloruro dovuta a una mutazione genetica nella fibrosi cistica.

La presenza di FC nell'infanzia è indicata da sintomi tipici come l'ostruzione intestinale (ileo da meconio) nel neonato subito dopo la nascita. Un secondo sintomo sospetto nel neonato è la durata prolungata dell'ittero neonatale.

I bambini in età prescolare soffrono spesso di polipi nasali precoci (escrescenze della mucosa nasale) e di infezioni sinusali ricorrenti.

Nei bambini più grandi sono già presenti sintomi più gravi, come l'alterazione della funzionalità epatica, l'irrigidimento e la fibrosi del fegato, la tosse con muco sanguinolento o l'alterazione della maturazione sessuale (ritardo della pubertà).

Per tutta la vita, i pazienti soffrono di infiammazioni ricorrenti delle vie aeree, sia del tratto respiratorio superiore che dei polmoni.

La tosse è un altro sintomo della FC: si tratta di un soffocamento con tosse di muco purulento contenente batteri tipici della FC, ovvero Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e Haemophilus influenzae.

In caso di prolungata insufficiente concentrazione di ossigeno nel sangue, i vasi sanguigni dei polpastrelli iniziano ad aprirsi e ad allargarsi in modo compensatorio: questo sintomo è chiamato dita a bastoncino.

Con il tempo, tutte le funzioni degli organi colpiti si deteriorano: compaiono infiammazioni ripetute del pancreas, diabete, coliche biliari con calcoli, disturbi epatici, feci grasse e voluminose, carenza di vitamine con malnutrizione.

I pazienti in età riproduttiva soffrono di infertilità, soprattutto gli uomini; le donne sono in grado di concepire, ma la gravidanza è complicata sia per la madre che per il feto.

La sopravvivenza dei pazienti affetti da FC è aumentata notevolmente grazie alla disponibilità di trattamenti moderni. In passato vivevano al massimo 10-15 anni, mentre oggi i pazienti vivono fino a 45 anni o più.

La causa di morte è più spesso l'insufficienza respiratoria, l'infezione delle vie respiratorie con sepsi o l'emorragia da varici esofagee nella cirrosi epatica.