Malattia di Fabry: quali sono i sintomi di questa rara malattia genetica?

La malattia di Fabry appartiene a un gruppo di malattie molto rare, la cui incidenza è inferiore a 5 pazienti ogni 10.000 abitanti.

Queste malattie sono definite "malattie orfane".

Poiché solo una piccolissima percentuale della popolazione ne soffre, non vi è alcuna pressione sulle aziende farmaceutiche per sostenere la ricerca e lo sviluppo di farmaci per queste malattie rare.

Questo è anche il caso della malattia di Fabry, di cui conosciamo la causa, ma per la quale finora è disponibile solo una terapia sintomatica o sostitutiva.

La malattia di Fabry è legata al cromosoma X. Le donne hanno due cromosomi X nel loro genoma, gli uomini uno X e uno Y.

In questa malattia congenita si riscontra un ampio danno multiorgano.

Sono causati da un difetto metabolico nella scomposizione dei glicosfingolipidi, che sono immagazzinati in quantità elevate nei lisosomi delle cellule (organelli contenenti enzimi) in tutto il corpo.

Gli organi del sistema cardiovascolare e i reni sono i più colpiti.

I glicosfingolipidi sono, in parole povere, composti di lipidi con una componente di carboidrati e sono derivati della ceramide.

Questi composti chimici svolgono diverse funzioni importanti nell'organismo, tra cui, ad esempio, la funzione strutturale delle membrane cellulari, che grazie ai glicosfingolipidi sono più stabili e resistenti.

Si trovano soprattutto nel cervello come cerebrosidi e gangliosidi, ma anche in altri organi come fegato, milza, reni, vasi sanguigni e altri.

L'incidenza della malattia di Fabry è di circa 1 caso su 40.000. Tuttavia, questo numero potrebbe essere sottostimato. Si tratta di una malattia rara e la sua diagnosi non è sufficiente. A volte viene diagnosticata solo dopo la morte del paziente.

La malattia colpisce tutte le razze e i gruppi etnici. Gli uomini sono colpiti in modo più grave rispetto alle donne, inoltre la diagnosi è più precoce e gli uomini non vivono con la malattia così a lungo come le donne.

La malattia è stata descritta per la prima volta nel 1898. Due dermatologi tedeschi, William Anderson e Johannes Fabry, notarono indipendentemente delle alterazioni cutanee sui loro pazienti e le chiamarono angiocheratomi. Per questo motivo, la malattia è chiamata anche malattia di Fabry-Andersen nella letteratura più antica.

Anche altri eminenti scienziati e medici hanno studiato la malattia. Ad esempio, Brady nel XIX secolo spiegò la causa dell'aumento della deposizione di glicosfingolipidi sulla base di un difetto dell'enzima alfa-galattosidasi. Kornreich e i suoi colleghi decifrarono il codice genetico di questo enzima, consentendone la preparazione in laboratorio.

Una malattia genetica associata al cromosoma sessuale X significa che un gene sul braccio lungo del cromosoma sessuale X è stato mutato.

Questo cromosoma sessuale codifica, tra l'altro, le proteine per la produzione di un enzima lisosomiale chiamato alfa-galattosidasi.

Negli uomini la malattia è più grave e tendono a essere colpiti dalla forma completa, perché hanno un solo cromosoma X che è affetto da una mutazione. Trasmettono questo cromosoma X mutato alla generazione successiva, a tutte le loro figlie.

Il cromosoma Y sano viene trasmesso ai figli maschi, che non ereditano mai la malattia dal padre.

Le figlie, invece, ereditano il cromosoma X mutato del padre e il cromosoma X sano della madre.

Anche una donna con due cromosomi X può essere portatrice se la sua prole eredita un cromosoma X affetto dalla mutazione. Statisticamente, una metà della prole avrà il gene sano e l'altra metà il gene mutato. Nella vita reale, dipende dal caso.

Sono note circa 200 mutazioni di questo gene che portano alla malattia di Fabry.

Quando l'alfa-galattosidasi è carente, il glicosfingolipide si accumula nei lisosomi (da qui il nome "malattia lisosomiale") e il suo eccesso danneggia la struttura e la funzione degli organi del corpo.

Oltre alla disfunzione lisosomiale, anche lo stress ossidativo e i disturbi dei canali cellulari del calcio e del potassio contribuiscono al danno, causando una disregolazione tra l'assorbimento e la produzione di nutrienti.

Di conseguenza, il metabolismo energetico della cellula viene disturbato, causandone la morte.

I danni ai vasi sanguigni compromettono l'apporto di sostanze nutritive e ossigeno ai tessuti, che diventano fibrotici: ciò significa che gli organi funzionali si trasformano in masse fibrose indurite e senza valore.

I sintomi della malattia di Fabry dipendono dalla variante e dalla funzione residua dell'enzima alfa-galattosidasi. Il quadro clinico è quindi molto variabile. Non tutti i pazienti hanno lo stesso decorso della malattia.

A volte possono essere presenti solo alcuni dei sintomi, come nel caso di donne con esordio più tardivo e forme più lievi della malattia.

Esistono diverse forme di malattia di Fabry.

La forma classica, con un quadro clinico completamente sviluppato, colpisce più spesso gli uomini. Le varianti atipiche sono sottotipi in cui la malattia può colpire prevalentemente un solo sistema di organi, ad esempio il sottotipo renale o la variante cardiaca.

La forma classica della malattia di Fabry

Questa forma si sviluppa quando l'attività dell'enzima alfa-galattosidasi è inferiore all'1% del normale.

Sintomi neurologici

I primi sintomi compaiono già nell'infanzia: i bambini soffrono della cosiddetta acroparestesia, una sgradevole sensazione di formicolio, bruciore e dolore ai bordi delle mani e dei piedi, soprattutto alle dita.

La causa di queste strane sensazioni è il danneggiamento delle sottili fibre nervose periferiche. I pazienti possono avvertirle tutti i giorni e per tutto il giorno. Esse peggiorano in ambienti con temperature elevate, durante la febbre, durante l'esercizio fisico o in situazioni stressanti o emotivamente impegnative.

Il coinvolgimento dei vasi sanguigni aumenta il rischio di formazione di coaguli con conseguente embolizzazione al cervello. Il paziente soffre di frequenti mal di testa e vertigini.

Vi è anche un aumento del rischio di ictus improvviso quando un coagulo occlude un vaso sanguigno nel cervello, con conseguente insufficiente apporto di sangue, cioè ischemia. Questo è uno dei rischi mortali della malattia di Fabry.

Danni ai reni

Uno dei danni più gravi è la perdita della funzione renale - la nefropatia.

Già all'età di 20 anni, i segni di laboratorio del danno sono presenti nel sangue e nelle urine e iniziano con la microalbuminuria, cioè la presenza di piccolissime molecole proteiche nelle urine.

Con il progredire del disturbo, i reni iniziano a "scaricare" particelle di proteine più grandi nelle urine e si sviluppa la proteinuria. In caso di funzione renale normale, le proteine non sono presenti nelle urine perché i reni le conservano per le esigenze dell'organismo.

Questo disturbo peggiora con l'età: i glicosfingolipidi si accumulano gradualmente ovunque nei reni, nelle cellule renali, nei tubuli renali, nei vasi sanguigni e nella muscolatura liscia.

Purtroppo questi cambiamenti sono irreversibili. Si verifica la glomerulosclerosi segmentaria, cioè la perdita graduale e la fibrosi dell'unità renale più importante, il glomerulo. Le sostanze di scarto azotate, soprattutto l'urea, si accumulano nel sangue.

Lo stadio finale della malattia è l'insufficienza renale, in cui si verificano anche la sclerosi e l'atrofia dei tubuli renali.

I pazienti in questa fase devono essere emodializzati e preparati all'eventuale trapianto di rene, che si verifica tra i 40 e i 50 anni.

Danno alle vie respiratorie

L'accumulo di glicosfingolipidi nei polmoni e nei bronchi provoca una malattia ostruttiva che si manifesta con mancanza di fiato a riposo e durante l'attività, respiro affannoso, tosse cronica e frequenti bronchiti.

Compromissione cardiovascolare

I danni ai vasi sanguigni e al cuore sono la causa più comune di morte nei pazienti con malattia di Fabry. I glicosfingolipidi si depositano nelle cellule che costituiscono il rivestimento interno (endotelio) del cuore.

Questi cambiamenti nel cuore causano un'alterazione del flusso sanguigno al muscolo cardiaco stesso: i pazienti avvertono dolore dietro lo sterno (angina) durante lo sforzo, hanno il fiato corto e sono a rischio di danno cardiaco ischemico con conseguente infarto del miocardio e morte.

Il rimodellamento del muscolo cardiaco porta alla cosiddetta cardiomiopatia ipertrofica, in cui soprattutto il ventricolo sinistro è ispessito e ingrossato. Questo muscolo ispessito ha un fabbisogno nutrizionale maggiore ed è quindi più soggetto a ischemia.

Inoltre, questo muscolo si fibrotizza, perdendo così la capacità del cuore di pompare in modo efficiente.

Sono interessate anche le valvole cardiache, il cui danneggiamento provoca il rigurgito o il prolasso della valvola mitrale o tricuspide.

Learitmie o i disturbi del ritmo cardiaco sono un sintomo comune della malattia di Fabry nelle persone giovani e attive intorno ai vent'anni e rappresentano un rischio elevato di morte improvvisa inspiegabile in un giovane.

Fino a un quinto di questi pazienti viene impiantato un pacemaker nel corso della vita.

Sintomi cutanei

I sintomi più evidenti della malattia di Fabry sono le numerose escrescenze cutanee chiamate angiocheratomi, formazioni simili a verruche.

Sono più comuni nella zona tra l'ombelico e le ginocchia, sulle cosce, sull'inguine e sui glutei. Alcuni sono visibili anche nella bocca.

Le angiectasie sono piccole macchie rosso-violacee che si sono formate dall'allargamento di un piccolo vaso sanguigno nella pelle la cui parete vascolare si è indebolita. Il loro numero aumenta con l'età.

I pazienti affetti dalla malattia di Fabry hanno difficoltà a sudare: questo sintomo è chiamato ipoidrosi o anidrosi. Le cellule delle ghiandole sudoripare della pelle e il sistema nervoso autonomo che controlla la secrezione di queste ghiandole sono danneggiati.

Poiché il paziente non riesce a regolare la temperatura corporea, soffre di intolleranza al caldo o al freddo.

Sintomi gastrointestinali

I disturbi digestivi compaiono nei pazienti in giovane età e sono causati dall'aumento della deposizione di glicosfingolipidi nei gangli autonomi dell'intestino e nei vasi addominali.

I pazienti soffrono di diarrea frequente e di dolori addominali, che compaiono quando c'è una maggiore attività intestinale, cioè soprattutto dopo i pasti. Altri sintomi sono gonfiore, nausea e vomito. I pazienti soffrono quindi di inappetenza e perdono peso in modo significativo.

Sintomi oculari

La malattia di Fabry colpisce in modo significativo gli occhi e la vista dell'individuo. Tipico è il danno alla cornea dell'occhio chiamato cornea verticillata.

È caratterizzata da formazioni a forma di spirale sulla cornea che sono visibili quando vengono esaminate con una lampada a fessura da un oculista.

Inoltre, tutti i pazienti sono affetti da opacità corneale.

I danni vascolari all'occhio, in particolare ai vasi sanguigni che nutrono la retina, possono causare una riduzione dell'acuità visiva e persino la cecità.

La cataratta di Fabry è il nome di una cataratta subcapsulare: il cristallino è intasato da granuli di lipidi in eccesso.

Sintomi uditivi

I picchiettii, i fischi, i ronzii e altri suoni sgradevoli che si sentono nelle orecchie senza alcuno stimolo circostante sono chiamati acufeni e sono il primo segno di un danno all'udito.

Oltre all'organo dell'udito, l'orecchio interno ospita anche l'organo dell'equilibrio, che mantiene la stabilità del corpo.

Quando è danneggiato, i pazienti soffrono di vertigini e disturbi dell'andatura e spesso non riescono a mantenere l'equilibrio.

Altri sintomi

La deposizione di glicosfingolipidi nelle pareti dei vasi linfatici e dei linfonodi provoca un'alterazione del drenaggio linfatico. Di conseguenza, si verificano gonfiori, soprattutto negli arti inferiori. Possono anche verificarsi in altre parti del corpo, di solito in modo asimmetrico.

Priapismo è il termine che indica un'erezione dolorosa che è presente senza eccitazione sessuale o che dura più di 4 ore dopo il rapporto.

Un sintomo significativo che compromette la qualità della vita di quasi tutti i pazienti è la compromissione del benessere psicologico, la depressione, i disturbi d'ansia e persino le tendenze suicide.

Se i pazienti presentano almeno una certa attività dell'enzima α-galattosidasi, il quadro clinico della loro malattia può non essere completamente sviluppato. Tali forme sono chiamate atipiche.

La malattia colpisce prevalentemente un organo, ad esempio il cuore, i reni, gli occhi, ecc. Le prime manifestazioni compaiono più tardi rispetto alla forma classica, di solito dopo i 40 anni.

La malattia di Fabry viene spesso diagnosticata nelle fasi più avanzate, quando i principali sistemi d'organo, il cuore e il cervello, sono già stati colpiti in modo irreversibile.

La diagnosi di una malattia così rara è impegnativa, ma deve essere tenuta presente durante la diagnosi.

Un esame fisico accurato e l'anamnesi del paziente, con particolare attenzione all'anamnesi familiare, sono fondamentali. Un dito di cautela si alza se il paziente riferisce di morti inspiegabili di membri più giovani della famiglia per eventi ischemici, attacchi cardiaci, problemi renali o respiratori, ecc.

L'esame deve concentrarsi su questi segni e sintomi:

• angiocheratomi sulla pelle
• angiectasie
• mani secche, intolleranza al calore
• vista offuscata e annebbiata, diottrie elevate
• disturbi del ritmo cardiaco
• ingrossamento del cuore all'esame ecografico
• valvole non contrattili o erose
• livelli elevati di creatinina nel sangue, superiori alla norma
• proteine totali, sodio, presenza di glicosfingolipidi elevati nella raccolta delle urine delle 24 ore
• risonanza magnetica del cervello
• angiografia dei vasi cerebrali
• esame dei polmoni e dell'espettorato (espettorato tossito)
• gastrofibroscopia
• visita otorinolaringoiatrica e audiometria
• emocromo e biochimica del sangue
• esame del sedimento urinario
• consulenza psicologica o psichiatrica

Biopsie d'organo

Si tratta di prelevare un campione di tessuto che viene poi esaminato al microscopio, detto esame istologico.

Nella malattia di Fabry, i campioni vengono prelevati principalmente da pelle, reni, stomaco, cuore o polmoni.

Si determina la quantità di depositi di glicosfingolipidi accumulati nelle cellule.

Esame dell'attività enzimatica

Viene esaminata l'attività dell'enzima alfa-galattosidasi A, che è inattivo nella malattia di Fabry.

Viene rilevata dal plasma e dalle cellule del sangue.

Il test enzimatico più moderno è il metodo fluorimetrico.

La genetica

I test genetici mirano a rilevare le mutazioni nel gene Xq 22.

È importante che al momento della diagnosi si effettuino test genetici anche sugli altri membri della famiglia, in modo da accelerare notevolmente la diagnosi e il trattamento.

È anche possibile ricercare la mutazione genetica prima che la prole nasca: si tratta della cosiddetta diagnosi prenatale.

Il DNA viene analizzato dai villi coriali, le parti della placenta che galleggiano liberamente nel liquido amniotico e che contengono le informazioni genetiche del bambino. L'amniocentesi, il prelievo del liquido amniotico, viene effettuata a 14 settimane di gravidanza e solo nei maschi.

Il tipo classico di malattia di Fabry inizia a manifestarsi nei ragazzi abbastanza presto nell'infanzia. L'età media dei pazienti che presentano le prime difficoltà è compresa tra i 3 e i 10 anni.

Di solito iniziano con l'acroparestesia delle mani e dei piedi, oltre a sviluppare una diminuzione della sudorazione, intolleranza al calore, febbri frequenti e gravi, escrescenze cutanee e disturbi visivi.

L'interessamento renale tende a essere grave e inizia già tra i 20 e i 30 anni.

Intorno ai 40 anni, i pazienti sviluppano problemi cardiaci e neurologici.

A questa età, i pazienti sono già in emodialisi a causa dell'insufficienza renale.

La causa più comune di morte è l'infarto del miocardio, seguito dall'insufficienza cardiaca e dall'ictus ischemico improvviso.

Grazie al trattamento sintomatico e ai moderni metodi diagnostici o alle analisi genetiche, i pazienti vivono oggi in età più avanzata.

Il tempo medio di sopravvivenza per gli uomini è di 50-60 anni, mentre le donne affette vivono fino a 60-70 anni a causa di una disabilità più lieve.